登录
注册
摘要：OOS调查是继数据可靠性这个大热点话题之后的一个热门的话题，笔者查询了2018年 FDA 生产质量办公室发布的全部49封警告信及之前相关的警告信，将OOS相关的警告信进行了归类总结。
一、OOS调查的适用范围
OOS，顾名思义，OOS, OUT OF SPECIFICATION,超出标准。但超出哪些标准需要启动OOS调查呢？我们先来看看法规对此的规定。
Guidance for Industry Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production FDA 2006年10月颁布
This guidance for industry provides the Agency’s current thinking on how to evaluate out-ofspecification (OOS) test results. For purposes of this document, the term OOS results includes all test results that fall outside the specifications or acceptance criteria established in drug applications, drug master files (DMFs), official compendia, or by the manufacturer. The term also applies to all in-process laboratory tests that are outside of established specifications.
上面这段话是FDA guideline的第一段，其中有关于OOS的定义：OOS结果是指那些超出标准或接受标准的结果，而标准或接受标准是指药品申报标准、DMF文件、官方药典或生产商自己确定的标准。此外，OOS结果也适用于中控实验测试出现的超出标准的结果。
Out Of Specification Investigations MHRA 2014年颁布
?Out-of-Specification (OOS) Result – – Test result that does not comply with the pre-determined acceptance criteria (i.e. for example, filed applications, drug master files, approved marketing submissions, or official compendia or internal acceptance criteria). – Test results that fall outside of established acceptance criteria which have been established in official compendia and/or by company documentation (i.e., Raw Material Specifications, In-Process/Final Product Testing, etc.).
OOS是指不符合预先设定的接受标准，例如申报标准，DMF文件，提交的批准的上市标准或官方药典标准，或内控标准。检测结果不符合已建立的根据药典和或公司文件，包括原料质量标准，中控质量标准及成品质量标准。
此外，MHRA还专门列举了OOS适用情况与不适用情况，适用于起始物料的批放行检测；用于批计算或报告的过程控制检测；成品和原料药市售批次的稳定性研究及持续稳定性研究（不包括强降解试验）。此外OOS程序不适用为了达到生产过程的终点而进行工艺试验。
如果说，FDA的指南对OOS的适用范围不是特别的明确，那MHRA的指南就已经说的非常明白了。OOS调查适用于那些不符合预先设定其申报标准，DMF文件，提交的批准的上市标准或官方药典标准，或内控标准的结果，实际上是适用于工艺稳定的，已上市的原料、中间控制、成品及后续的稳定性研究。
二、FDA关于OOS的警告信
2018.01至今，FDA 生产质量办公室发布了49封警告信，其中大概有10封是关于OOS调查的，很多看视比较常规或隐蔽的做法，其实都早有警告信先例。笔者个人进行了总结，希望有借鉴价值。
1、质量部门没有确保OOS结果（偏差）被调查及处理；
-
2018.07.17 日本Yuki Gosei Kogyo公司，批放行结果符合规定，但调查员发现该批存在OOS结果，没有启动OOS调查；
-
2018.05.14 中国吉林舒兰制药，生产工艺偏差没有被记录，关键工艺偏差没有被调查，调查员发现批生产记录上有个备注：“操作员违反工艺参数，罚款50元”，但没有正式的偏差记录。
2、实验室本身针对OOS结果调查不够充分；调查结论牵强；
-
2018.07.05 印度Baxter (Claris Injectable Ltd.)公司，稳定性研究中出现OOS结果，没有进行充分的调查，而是将结论归结未色谱柱柱效差，但色谱峰型正常，系统适用性满足要求，实验室管理人员说，保留时间，理论塔板数，拖尾因子显示均正常，没有找到根本原因，但重新复测结果符合规定，所以就作废了起始的OOS结果。
-
2018.07.05 印度Baxter (Claris Injectable Ltd.)，稳定性研究的杂质项目出现OOS结果，第2名实验员重新配制样品并用原先老的色谱柱及新的色谱柱重新检测，结果老的色谱柱与新的色谱柱均出现OOS结果，但调查结论却是进样小瓶污染，这个结论没有足够的数据支持，通过复测留样，作废起始的OOS结果。
-
2018.07.27 中国珠海联合实验室，没有对OOS结果进行足够的调查，含量项目一个批次出现OOS结果，结果偏低较多，另一批次，再次得到OOS结果，简单的调查之后，就将结论归结到玻璃器皿没有彻底清洁，并作废了OOS结果，并将2个批次的样品进行了放行。
3、反复复测至合格，并以此来作废OOS结果
2018.03.05 法国Quali-Controle & Quali-Controle公司，原子吸收项目不合格，复测还是不合格，第3此复测发现结果在合格范围内，就在没有理由或调查文件的情况下作废了起始的OOS结果。
4、调查不充分，没有启动生产调查
根据2006年FDA颁布的OOS调查指南，当实验室调查无法确定根本原因时，应进行生产调查，以确保根本原因与生产无关。但很多的药企没有开展这部分工作。例如：
-
2018年08月09日，印度Apotex 研究有限公司中提到：将稳定性出现的OOS和OOT结果归结到没有数据支持的样品制备问题，但没有进行生产方面的调查。
-
2018.03.15， 印度 Keshave Organics 公司，OOS结果没有进行足够的调查，没有执行合适的纠正预防措施。很多时候，根据复测的结果作废了原始的OOS结果，缺少第一阶段的实验室调查，也有缺少第二阶段的调查来评估生产方面潜在的根本原因。
5、采用“异常事件”模式掩盖OOS结果
2018.03.15，印度 Keshave Organics 公司，2015.02~2017.04 很多的OOS通过“异常事件”模式来掩盖，该公司的异常事件程序没有实质性要求调查。
6、不恰当地使用统计离群值来作废OOS结果
2018年08月09日，印度Apotex 研究有限公司中提到：将OOS结果归结到未知的实验室差错，并将OOS结果作为异常值进行作废。
2018.07.27 中国珠海联合实验室 残留溶剂测试项目出现OOS结果后，重新配制3份样品，测定结果显示，残留溶剂是合格的，但非常的接近上限，就将原先的OOS结果作为异常值（outlier test）排除。FDA认为，这样使用异常值是不正确的，这种统计学方法不能用于极端数据的鉴定，在本案例中，多组数据的复测结果接近合格上限，实际上结果跟原OOS结果类似。
7、没有执行OOS调查制定的纠正预防措施
2018.05.23 澳大利亚IDT公司，2015.10.23由于含量检测失败而拒绝放行，直到2016.03.20找到根本原因并关闭了调查，但直到2017.12，在OOS发生2年后，还没有执行纠正预防措施，但期间质量放行了多批该API。
8、无效OOS率高
无效OOS率定义：报告期内，在批次放行检验和长期稳定性检验OOS结果中，因为检验过程中的过失而判定无效的OOS结果，除以批次放行和长期稳定性检验的全部OOS结果。
今年来，FDA的警告新中频频的出现无效OOS率过高的情况，例如：
2016年6月16日， FDA对印度 Lupin 公司一所设施的检查中观察到的批检验中无法解释的高差异率提出担心。该 483 中的第一个观察项关注未解释的差异，强调 Lupin 两年内在某些批放行和稳定性测试中的超标（OOS）结果中 87% 无效。
2017年4 月 3 日 Mylan 公司的警告信中提到其在印度 Nashik 的工厂在 2016 年上半年中存在 72% 无效 OOS 率。
2017年2 月 17 日 Wockhardt 公司 Morton Grove 子公司的警告信中提到 OOS 调查不彻底和不当的无效 OOS 结果，并要求列出有效期内产品的所有 OOS、无效 OOS、预期外和超趋势（OOT）的中控检测结果。
9、通过2套记录的模式掩藏OOS结果
2018.05.14 中国吉林舒兰制药 调查员发现实验室有两套记录，其中一套记录中包含OOS结果，另一套记录的结果均符合规定，公司没有对OOS结果进行调查，检查时，公司质量部门承认了这种做法。