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杜邦大学 (University of Durham) Ian R. Baxendale等人2015年在Organic Process Research&Development(https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.5b00331) 杂志上发表了他们利用连续多级搅拌反应器Coflore ATR，很好的解决了药物在流动化合成中的产生的不溶物问题。
化合物(2)是在合成一系列表观遗传药物中重要的中间体，以2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮(6)为起始原料，合成路线总共为3步（如图1所示）。作者将连续流反应技术运用到这3步反应中，并与传统的釜式反应结果进行比较。
第一步反应是原料(6)在高温的作用下，脱去一分子丙酮并进行的双分子[4+2]反应。高温有助于釜式反应中的丙酮的离去，进而减少副产物(9)的形成。而作者利用密封连续流系统在180℃下，以很短的反应时间（8.8 分钟）实现了同样的效果，并以93%的分离收率高效的制备了化合物(8)。
第二步反应是浓硫酸条件下的脱乙酰基反应得到中间体(1)，传统的釜式反应工艺方法将化合物(8)与浓硫酸混合于110℃共煮，反应完毕后将浓酸倾倒于冰上，过滤得到产物。因此，实际操作中的困难也接踵而至，首先就是淬灭酸产生巨大的热效应，增加了后处理的时间，并也会导致大量的副产物 （9和10）的产生，影响了最终产物的分离收率和纯度。因此，可以通过连续流反应改善淬灭条件，增加传热效率，减轻后处理中的热效应。但由于中间体（1）不溶与水，因此，就可以采用连续多级搅拌反应器Coflore ATR，维持对淬灭体系的持续震荡与径向混合，使固体悬浮与体系中，保持了连续流的稳定，连续流反应流程如图2所示。
图2. 制备中间体（1）的连续流策略。图片来源：Org. Process Res. Dev.
作者通过连续流反应策略进行小试后，放大也取得很好的成果。将浓度为2 mol/L （8）的浓硫酸反应液以16 mL/min 的速度和水以120 mL/min 的速度进行混合淬灭，保持反应器的温度（10 ℃）和持续震荡，并进行过滤。最终以94%的收率，250g/h的效率制得中间体(1)。而相同规模下的釜式反应收率仅为61-80%。两种工艺得到的产物进行对比（如图3所示），可明显看出连续流工艺制备得到的产物形态上比釜式反应产物要好得多。经纯度分析，釜式反应所得到的产物中含有8-12% 的副产物，而通过连续流工艺制备所得的产物中是没有任何副产物的。
图3. 中间体1的连续流方法制备得到的产物（左）与釜式反应得到产物的对比（右）。图片来源：Org. Process Res. Dev.
第三步首先要制备重氮盐(11)，再与中间体(1)在碱性条件下进行缩合反应，得到化合物(12)，并经过一步热重排得到关键中间体(2)。由于是一个多步反应，每步反应所进行的条件又不尽然相同，所要克服的困难也就立刻凸显出来。首先，在该路线中需要调节两次pH（如图4所示），重氮盐的形成需要强酸性，缩合和重排反应需要在碱性条件下进行反应， 而在分离中间体(2)时又需要调回到酸性。其次，缩合与重排反应需要在以K?CO?为碱的条件下进行，这就导致了在中和反应发生时产生大量的气体与泡沫，混合很困难。最后就是化合物的溶解性问题，中间体(1)不溶于水，而且化合物(12)在水和有机溶剂中的溶解度也都很差。
图4. 制备中间体（2）的连续流策略。图片来源：Org. Process Res. Dev.
作者受到第二步反应的启发，继续采用Coflore ATR反应器解决问题。经过一系列条件优化，作者设计了该多步反应的连续流合成方法（如图4所示）。先将化合物1与碳酸钾水溶液预混好，再与制备的重氮盐酸性溶液共同加入到Coflore ATR反应器中，控制反应室的温度与震荡速率可以有效的减弱中和反应所产生气体的起泡作用，并且提高了固体的悬浮效果，增大了中间体(1)转化为化合物(12)的效率（如图5所示）。继续通入K?CO?溶液使之达到重排反应所需的pH，提高反应的温度至85 ℃，经大约50分钟，化合物(12)全部转化为产物(2)。之后向ATR反应器中加入甲苯进行萃取分液，分离得到含有(2)的钾盐的水相，再经过ATR反应器中进行酸化，过滤，干燥，即得到产物(2)，作者将最后一道酸化的程序利用连续流反应器完成，也属于一个新的尝试。最终，作者以连续流反应的方法三步反应成功的合成了关键中间体(2)，总收率73%，效率为9.6 g/h。
图3. 利用连续流方法在Coflore ATR反应器中分离出的溶解性很差的化合物（12）. 图片来源：Org. Process Res. Dev.
1. Coflore ATR反应器解决了连续流反应中的多项问题，包括对反应的高效淬灭以及实现了有不溶物的反应等，体现了Coflore ATR反应器良好的实用性能。
2. 作者利用Coflore ATR反应器实现了对中间体（1）高达5 kg规模的高纯度安全性合成，以及对中间体（2）一次150 g的多步反应集成式的高效合成。
3. 该工作最大的意义在于阐明了不溶性固体不再是限制连续流生产的问题，该项技术可以在药物中量级制备中起到关键性的作用。